2014, Vol.34
2. 上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科，上海 200233
2. Department of Oncology, Sixth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200233, China
骨肉瘤是常见的原发性骨恶性肿瘤，好发于10～20岁的青少年[1]，年发病率为3/100万[2]。骨肉瘤恶性程度高，起病隐匿，早期易发生肺转移，15%～20%的患者在临床诊断为骨肉瘤时就已存在常规检查即可发现的肺转移[3]，50%的患者在治疗期间出现肺转移，一旦发生肺转移则意味着预后不良。目前，针对肺转移病灶常用的治疗方法为外科手术切除相关肺段或肺叶、立体定向体部伽玛刀治疗和全身化疗等[4]。对肺转移病灶进行早期治疗，有望提高患者的生存率、改善生存质量和延长生存时间。本研究回顾性分析上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科2006年—2011年收治并随访的87例骨肉瘤肺转移患者，对肺转移病灶不同治疗方法的效果进行比较分析。
1 资料与方法 1.1 临床资料入组条件：上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科2006年1月—2011年8月收治并随访的骨肉瘤肺转移患者，肺转移灶直径≤5 cm，数目≤3个，入组时无除肺以外的远处转移，无原发灶的复发。共87例患者纳入本研究，其中男性54例、女性33例；年龄11～62岁，平均年龄24.6岁，中位年龄19岁；骨肉瘤发生于四肢长骨78例，其他部位9例；病理类型[5]为普通型77例，其他类型10例；发生单侧肺转移48例，双侧肺转移39例；单发肺转移灶30例，单侧肺多发转移灶18例，双侧肺转移灶39例；初治时即存在肺转移29例，复治时出现肺转移58例。本研究中所有患者均已知情同意，并获得上海交通大学附属第六人民医院伦理委员会批准。
1.2 治疗方法87例患者均接受骨肉瘤原发灶切除治疗。医生根据患者的病情、身体状况、经济状况和本人的意愿综合决定对骨肉瘤肺转移灶的治疗方案，按不同的治疗方法将87例患者分成3组：（1）外科手术切除联合全身化疗者21例，其中3例接受胸腔镜手术，18接受开胸手术（2）伽玛刀联合全身化疗者26例；（3）单纯全身化疗者40例。3组患者的临床特征见表 1。
21例进行外科手术切除联合全身化疗的患者均满足[6]（1）手术切缘阴性；（2）手术后保留足够的肺组织以保证患者的呼吸功能；（3）原发肿瘤控制，除肺以外无其他远处器官的转移。并且，21例患者均接受手术前化疗（2～4个周期）和手术后辅助化疗（12个周期）。手术前化疗方案：（1）甲氨蝶呤＋顺铂，每3周为1个化疗周期；（2）多柔比星＋顺铂，每3周为1个化疗周期。2种化疗方案交替进行或单用其中1种化疗方案。手术后辅助化疗主要有甲氨蝶呤、顺铂、异环磷酰胺和多柔比星4种化疗药物；化疗方案：（1）4种单药交替使用，每2周为1个化疗周期；（2）2种药物联合使用，每3周为1个化疗周期。通常在甲氨蝶呤用药后第8天再给予甲氨蝶呤联合其他化疗药物，化疗期间注意水化、碱化尿液和利尿以保护肾脏和膀胱功能。若出现转移灶增大、增多或原发灶复发等病情进展则更换为二线方案（盐酸吡柔比星＋顺铂）继续化疗，每3周为1个化疗周期。若病情继续进展，则更换为三线方案（吉西他滨＋多西他赛）继续化疗，每3周为1个化疗周期。
26例接受伽玛刀联合全身化疗的患者采用LUNA-260型立体定向体部伽玛刀治疗肺转移病灶，计划靶区（planning target volume，PTV）周边照射总剂量为36～60 Gy，分割处方剂量为4～5 Gy，隔日1次，共治疗9～12次。之后进行全身化疗，化疗方案与前述辅助化疗方案相同。40例接受单纯全身化疗的患者，化疗方案也与前述辅助化疗方案相同。所有接受外科手术和伽玛刀治疗的患者，均要完善常规的相关检查，在身体状况允许的条件下进行；所有患者均要在血常规和肝肾功能允许的前提下进行全身化疗，并且在化疗结束后隔日复查血常规，每周复查肝肾功能和电解质，如有异常及时进行对症处理。
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表 1 3组骨肉瘤肺转移患者的临床特征 Tab. 1 The clinical characteristic in three groups of osteosarcoma patients with pulmonary metastasis |
全组87例患者均从诊断为骨肉瘤开始随访，直至2011年12月止，随访时间为4～63个月，平均23.59个月，随访率为100%。采用电话或门诊随访，每2个月随访1次。定期进行原发灶局部核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）,全身核素骨扫描，腹部和盆腔B型超声以及血清乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶检查。87例患者在随访期间有49例发生原发肿瘤复发或其他远处部位转移，70例死亡，7例无进展生存。
1.4 统计学方法应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。采用χ2检验比较患者性别、年龄、肿瘤部位、病理类型、肺转移灶数量和分布类型、单侧与双侧肺转移、出现肺转移的时间、初治与复治、除肺以外其他部位的远处转移和原发灶复发等有无差异。Kaplan-Meier法进行生存分析和log-rank检验，并应用COX多因素模型进行回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者的总生存分析87例骨肉瘤肺转移患者的生存情况见图 1A，中位生存时间为19个月（95%可信区间：18.0～24.0个月），1、2和3年生存率分别为79.31%、40.23%和24.14%。
外科手术切除联合全身化疗组、伽玛刀联合全身化疗组和单纯全身化疗组患者的中位生存时间分别为29个月（95%可信区间：20.0～40.0个月）、21.5个月（95%可信区间：17.5～32.5个月）和16个月（95%可信区间：13.5～19.0个月）。Log-rank检验显示，外科手术切除联合全身化疗组和伽玛刀联合全身化疗组患者的中位生存期明显长于单纯全身化疗组患者（P＝0.004，P＝0.020），外科手术切除联合全身化疗组和伽玛刀联合全身化疗组患者的中位生存期差异无统计学意义（P＝0.518）（图 1B）。
外科手术切除联合全身化疗组、伽玛刀联合全身化疗组和单纯全身化疗组患者的1、2和3年生存率分别为90.48%、52.38%、38.10%，84.61%、45.15%、30.77%，84.61%、30.00%、12.50%。
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图 1 87例骨肉瘤肺转移患者的总生存 Fig. 1 Overall survival of 87 osteosarcoma patients with pulmonary metastasis. A: Survival analysis for all the patients; B: Survival analysis for patients received surgery combined with chemotherapy, gamma knife combined with chemotherapy and chemotherapy alone. |
2.2 患者的无进展生存分析
外科手术切除联合全身化疗组、伽玛刀联合全身化疗组和单纯全身化疗组患者的中位无进展生存期分别8个月（95%可信区间：6.0～14.0个月）、6个月（95%可信区间：4.0～10.0个月）和3个月（95%可信区间：2.0～4.5个月）。Log-rank检验结果显示，外科手术切除联合全身化疗组和伽玛刀联合全身化疗组患者的无进展生存期明显长于单纯全身化疗组（P＜0.001，P＝0.009），外科手术切除联合全身化疗组和伽玛刀联合全身化疗组患者无进展生存期的差异无统计学意义（P＝0.305，图 2A）。
30例单发肺转移患者中，外科手术切除联合全身化疗组9例，伽玛刀联合全身化疗组14例，单纯全身化疗组7例，中位无进展生存期分别为16、10和4个月，外科手术切除联合全身化疗组和伽玛刀联合全身化疗组患者与单纯全身化疗组患者的无进展生存期之间的差异均有统计学意义（P＜0.001，P＝0.032），外科手术切除联合全身化疗组与伽玛刀联合全身化疗组患者的无进展生存期之间的差异无统计学意义（P＝0.115，图 2B）。
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图 2 87例骨肉瘤肺转移患者的无进展生存情况 Fig. 2 Progression free survival of 87 osteosarcoma patients with pulmonary metastasis. A: PFS for all the patients received surgery combined with chemotherapy, gamma knife combined with chemotherapy and chemotherapy alone; B: PFS for the patients with single lung metastasis, 9 patients received surgery combined with chemotherapy, 14 patients received gamma knife combined with chemotherapy and 7 patients received chemotherapy alone. |
单因素分析结果（表 2）显示，骨肉瘤肺转移患者的预后与单肺与双肺转移、初治与复治、肺部转移灶的数目及分布类型、有无肺以外其他部位转移及针对肺部转移灶的治疗密切相关（P＜0.05），而与患者的性别、年龄、原发灶部位、病理类型、原发灶手术后出现肺转移的时间和局部复发等因素无关（P＞0.05）。
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表 2 影响骨肉瘤肺转移患者预后的单因素分析 Tab. 2 Univariate analysis of prognostic factors for the patients with pulmonary metastasis of osteosarcoma |
将性别、年龄、单肺与双肺转移、初治与复治、肺部转移灶的数目及分布类型、肺以外其他部位转移及针对肺部转移灶的治疗方法这8项因素纳入COX模型。多因素分析结果（表 3）显示，肺转移病灶的治疗方法是影响预后的独立因素（P＜0.05）。
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表 3 影响骨肉瘤肺转移患者预后的COX多因素模型回归分析 Tab. 3 Multivariate COX regression analysis of prognostic factors in patients with pulmonary metastasis of osteosarcoma |
肺是骨肉瘤发生远处转移常见的部位，而且肺转移是导致骨肉瘤患者治疗失败和死亡的主要原因之一[7, 8]。约50%的患者在骨肉瘤确诊时有不同程度的肺部转移[本组骨肉瘤确诊时29例（33%）患者即发生肺转移，可能与近些年来早期诊断率增高有关]，约20%患者的肺部转移可以通过常规的影像学检查发现。近年来，国内外学者对这部分患者进行积极治疗后，使患者生存获益。Kager等[9]报道了202例骨肉瘤发生转移的患者中，约40%患者可达到5年以上的生存期。研究表明，肺转移发生的时段及针对肺转移病灶的治疗是影响骨肉瘤患者预后的因素，一旦发现肺部转移,如果患者身体状况允许，应及时采取手术治疗[10]。本研究发现，外科手术切除联合全身化疗组和伽玛刀联合全身化疗组患者的中位生存时间均长于单纯全身化疗组，并且肺转移灶的治疗方法是影响患者预后的独立因素。Ward等[11]发现，肺转移灶数目少于3个者预后较好。本研究发现，42例患者肺转移灶为1～2个，中位生存期30个月；45例患者肺转移灶为3个，中位生存期15个月，预后较前者差。
Harting等[12]报道了93例接受骨肉瘤肺转移切除术患者的平均生存期为33.6个月，而38例未接受肺转移切除术患者的平均生存期仅为10.1个月。Briccoli[13]等回顾分析了94例接受多次肺转移瘤切除术的原发性骨肉瘤患者，第1次肺部转移瘤切除术后的5年无病生存率为38%。骨肉瘤肺转移的外科手术除了开胸手术外，还可进行胸腔镜下肺转移瘤切除术，其具有创伤小、低手术死亡率和住院时间短等优点，可用于不能耐受开胸手术且病灶数少的患者。但是该技术仅限于治疗肺表面的病灶，对深部病灶无法发现；并且胸腔镜下肺转移瘤切除依赖CT检查发现的病灶，由于CT扫描层厚一般为5 mm，加之CT扫描受患者呼吸运动的影响，因此有可能遗漏CT检查未显示而开胸手术时手扪诊可发现的病灶，并不适用于所有患者[14, 15]。研究显示，胸腔镜手术并不能延长骨肉瘤肺转移患者的生存期，也无法对肺叶作彻底探查，因此不推荐胸腔镜手术作为此类患者的手术方式[16]。
对于不能满足骨肉瘤肺转移灶切除术指征或不想进行手术治疗的患者，伽玛刀治疗肺转移灶则成为这类患者治疗方法的必要补充。但是，伽玛刀治疗过程中和治疗后有可能出现放射性肺炎和肺部纤维化等不良反应。本研究结果显示，伽玛刀联合全身化疗组患者的中位生存时间和中位无进展生存时间与外科手术联合全身化疗组无明显差异，且高于单纯全身化疗组，显示了其较大的临床获益。
对于骨肉瘤肺转移不能或不愿接受手术及伽玛刀治疗的患者则以全身化疗为主，但其疗效并不理想。由于本研究没有纳入未进行化疗的患者，因此无法确定进行单纯化疗有无延长患者生存期的意义，有待今后开展大样本随机临床研究进一步证实。
近年来，通过采取多种治疗方法，使骨肉瘤患者的5年生存率从20世纪70年代的10%～20%提高到50%～60%[12, 17, 18]，但其5年以上生存率始终未能再提高，肺转移是造成这一结果的重要原因之一[19, 20, 21]。目前，针对骨肉瘤患者肺转移灶的治疗，外科手术虽然确实能够提高患者的生存率，但严格的手术指征限制了其在临床上的应用，而且围手术期风险较大，手术后并发症较多，手术后患者的生活质量受到了严重影响。伽玛刀以其较高的生存率、较广的适用范围和较小的不良反应而受到了越来越多的青睐。二线化疗能否使患者生存获益，尚无法确定，但大剂量化疗在肺转移方面的作用已得到了肯定[22, 23]。
综上所述，在骨肉瘤的综合治疗中，降低和控制肺转移率是提高患者长期生存率的关键。而对于骨肉瘤肺转移患者，应当充分应用现有的治疗方法，遵循多学科综合治疗的原则，在对骨肉瘤患者预后因素综合评估的基础上，建立个体化的综合治疗方案，使骨肉瘤肺转移患者获得更好的治疗效果。由于本研究是回顾性研究，样本量较小，且个别因素在不同组中的人数分布存在一定的偏移，因此今后仍需开展大样本量的前瞻性研究以验证上述结论。
| [1] | 张 清, 牛晓辉. 骨肉瘤化疗临床意义和方案实施[J].山东医药, 2011, 51(40):48-50. |
| [2] | Picci P. Osteosarcoma (osteogenic sarcoma)[J]. Orphanet J Rare Dis, 2007, 2:6. |
| [3] | Bentzen SM. Prognostic factor studies in oncology: osteosarcoma as a clinical example[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001, 49(2):513-518. |
| [4] | Yu W, Tang L, Lin F, et al. Stereotactic radiosurgery, a potential alternative treatment for pulmonary metastases from osteosarcoma[J].Int J Oncol, 2014, 44(4):1091-1098. |
| [5] | 蒋智铭, 张惠箴, 陈洁晴, 等. 骨肉瘤的组织学类型[J]. 临床与实验病理学杂志, 2004, 20(2):127-130. |
| [6] | Pfannschmidt J, Egerer G, Bischof M, et al. Surgical intervention for pulmonary metastases[J]. Dtsch Arztebl Int, 2012, 109(40):645-651. |
| [7] | Gootin AM, Harris MB, Bernstein M, et al. Phase Ⅱ/Ⅲ trial of etoposide and high-dose ifosfamide in newly diagnosed metastatic osteosarcoma: a pediatric oncology group trial[J]. J Clin Oncol, 2002, 20(2):426-433. |
| [8] | 林 峰, 汤丽娜, 姚 阳． 骨肉瘤肺转移71例生存分析[J]. 肿瘤, 2009, 29(5):471-474. |
| [9] | Kager L, Zoubek A, Pötschger U, et al. Primary metastatic osteosarcoma: presentation and outcome of patients treated on neoadjuvant Cooperative Osteosarcoma Study Group protocols[J]. J Clin Oncol, 2003, 21(10):2011-2018. |
| [10] | Briccoli A, Rocca M, Salone M, et al. High grade osteosarcoma of the extremities metastatic to the lung: long-term results in 323 patients treated combining surgery and chemotherapy, 1985-2005[J]. Surg Oncol, 2010, 19(4):193-199. |
| [11] | Ward WG, Mikaelian K, Dorey F, et al. Pulmonary metastases of stage ⅡB extremity osteosarcoma and subsequent pulmonary metastases[J]. J Clin Oncol, 1994, 12(9):1849-1858. |
| [12] | Harting MT, Blakely ML, Jaffe N, et al. Long-term survival after aggressive resection of pulmonary metastases among children and adolescents with osteosarcoma[J]. J Pediatr Surg, 2006, 41(1):194-199. |
| [13] | Briccoli A, Rocca M, Salone M, et al. Resection of recurrent pulmonary metastases in patients with osteosarcoma[J]. Cancer, 2005, 104(8):1721-1725. |
| [14] | Cerfolio RJ, McCarty T, Bryant AS. Non-imaged pulmonary nodules discovered during thoracotomy for metastasectomy by lung palpation[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2009, 35(5):786-791. |
| [15] | 杨迪生, 李伟栩, 陶惠民, 等. 骨肉瘤肺转移的诊断和治疗近况[J]. 中华骨科杂志, 2000, 20(12):68-70. |
| [16] | 吴伟铭, 杨 异, 高宗礼, 等. 骨肉瘤肺转移患者的外科手术治疗及生存分析[J]. 中国癌症杂志, 2012, 22(10):774-778. |
| [17] | Longhi A, Errani C, De Paolis M, et al. Primary bone osteosarcoma in the pediatric age: state of the art[J]. Cancer Treat Rev, 2006, 32(6):423-436. |
| [18] | Bacci G, Rocca M, Salone M, et al. High grade osteosarcoma of the extremities with lung metastases at presentation: treatment with neoadjuvant chemotherapy and simultaneous resection of primary and metastatic lesions[J]. J Surg Oncol, 2008, 98(6):415-420. |
| [19] | Dupuis C, Mercier C, Yang C, et al. High-dose methotrexate in adults with osteosarcoma: a population pharmacokinetics study and validation of a new limited sampling strategy[J]. Anticancer drugs, 2008, 19(3):267-273. |
| [20] | Ferrari S, Palmerinia E. Adjuvant and neoadjuvant combination chemotherapy for osteogenic sarcoma[J]. Curr Opin Oncol, 2007, 19(4):341-346. |
| [21] | Bacci G, Longhi A, Fagiol F, et al. Adjuvant and neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremities: 27 year experience at Rizzoli Institute, Italy[J]. Eur J Cancer, 2005, 41(18):2836-2845. |
| [22] | Dear RF, Kelly PJ, Wright GM, et al. Pulmonary metastasectomy for bone and soft tissue sarcoma in Australia: 114 patients from 1978 to 2008[J]. Asia Pac J Clin Oncol, 2012, 8(3):292-302. |
| [23] | Ferrari S, Briccoli A, Mercuri M, et al. Postrelapse survival in osteosarcoma of the extremities: prognostic factors for long-term survival[J]. J Clin Oncol, 2003, 21(4):710-715. |