肿瘤

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鲁敏, 曾燕, 郝兰, 李璇, 李崇雁

肿瘤. 2020, 40(01): 1-19. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2020.11.891

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目的：制备载有单纯疱疹病毒Ⅰ型（herpes simplex virus type Ⅰ，HSV1）-胸苷激酶（thymidine kinase，TK）自杀基因和全氟戊烷（perfluoropentane，PFP）的叶酸（folic acid，FA）靶向聚乳酸 - 乙醇酸 [poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA] 相变纳米粒（命名为 FA-PLGA/PFP-TK），并鉴定其寻靶、增强超声显像和抑制肝癌细胞增殖的功能。

方法：采用双乳化法和碳二亚胺法制备 FA-PLGA/PFP-TK 纳米粒，使用 Malvern 激光粒径仪检测该纳米粒的粒径和电位，用光学及电子显微镜观察纳米粒相变形态。以人肝癌 SMMC-7721 细胞验证该纳米粒的寻靶能力，用低强度聚焦超声（low intensity focused ultrasound，LIFU）辐照后观察超声增强显像和基因转染效果，采用蛋白质印迹法检测 TK 蛋白表达情况，采用 CCK-8 法检测肝癌细胞存活率。

结果：制备的纳米粒粒径为（207.00±46.06）nm，相变形态呈规则球形，TK 基因包封率为（34.95±3.14）%。体外寻靶实验显示 FA-PLGA/PFP-TK 纳米粒靶向聚集于肝癌细胞周围。经 LIFU 辐照后超声显像明显增强，且靶向 FA 组的 TK 蛋白表达水平明显增高，肝癌细胞存活率明显降低（P 值均＜ 0.01）。

结论：FA-PLGA/PFP-TK 靶向纳米粒被成功制备，有望实现超声成像引导下的基因靶向肝癌治疗。

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中性乳酸通过PI3K/Akt信号通路促进肝癌细胞增殖、迁移及侵袭

彭明兵, 郑志菊, 曾智锐, 张强, 孙达权, 夏庆, 徐国强

肿瘤. 2020, 40(01): 9-19. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2020.11.637

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目的：探讨中性乳酸对肝癌细胞增殖、迁移及侵袭能力的影响，及其可能的作用机制。

方法：肝癌 SMMC-7721 和 HepG2 细胞分别予以不同浓度（0、2.5、5和 10 mmol/L）（以 0 mmol/L 浓度组为对照组）的中性乳酸处理后，采用 MTT 法检测细胞的增殖能力；Transwell 小室法检测细胞的迁移和侵袭能力；蛋白质印迹法检测各组肝癌细胞中磷脂酰肌醇 3- 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）、蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称 Akt）、磷酸化 Akt（Ser473）[phospho-Akt（Ser473），p-Akt（S473）]、基质金属蛋白酶 2（matrix metallopeptidase-2，MMP-2）和 MMP-9 蛋白的表达水平。将 SMMC-7721 和 HepG2 细胞各分为 4 组，分别予以等体积培养液（对照组）、中性乳酸、PI3K/Akt 信号通路抑制剂哌立福新和中性乳酸联合哌立福新处理后，再用 MTT 法和 Transwell 小室实验检测各组肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，蛋白质印迹法检测细胞中 PI3K、Akt、p-Akt（S473）、MMP-2 和 MMP-9 蛋白的表达水平。

结果：与对照组相比，5 和 10 mmol/L 中性乳酸处理组 SMMC-7721 和HepG2 细胞的增殖、迁移和侵袭能力均明显增强（P 值均＜ 0.01）；2 株细胞中 PI3K、p-Ak（t S473）、MMP-2 和 MMP-9 蛋白的表达水平均明显上调（P 值均＜ 0.01）。与对照组相比，哌立福新单药组 SMMC-7721 和 HepG2 细胞的增殖、迁移和侵袭能力均明显降低（P 值均＜ 0.05），且 PI3K、p-Akt（S473）、MMP-2 和 MMP-9 蛋白表达水平均明显下调（P 值均＜ 0.01）；与中性乳酸单药组相比，中性乳酸联合哌立福新处理组 SMMC-7721 和 HepG2 细胞增殖、迁移和侵袭能力均明显降低（P 值均＜ 0.01），且 PI3K、p-Akt（S473）、MMP-2 和 MMP-9 蛋白的表达水平均明显下调（P 值均＜ 0.01）。

结论：中性乳酸通过激活 PI3K/Akt 信号通路促进肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭，PI3K/Akt 抑制剂哌立福新可以显著减少中性乳酸对肝癌细胞增殖、迁移和侵袭的促进作用。

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微RNA-137-3p通过下调PTN表达调控骨肉瘤细胞耐药

孙星星, 章慧, 韩坤, 周梅香, 甘志华, 田聪, 朱洪玲, 闵大六

肿瘤. 2020, 40(01): 20-30. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2020.11.740

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目的：探讨多效生长因子 PTN（pleiotrophin）对骨肉瘤细胞耐药的作用，以及其可能的分子机制。

方法：采用实时荧光定量 PCR 法检测骨肉瘤耐药细胞 MG63/ADR 和亲本细胞 MG63 中 PTN 和微 RNA（microRNA，miR）-137-3p 表达的差异。分别将 siRNA-PTN 和 miR-137-3p 模拟物转染骨肉瘤耐药细胞 MG63/ADR，将 PTN 重组质粒或 miR-137-3p 抑制剂转染亲本细 MG63，验证转染效率后，采用 CCK-8 法和平板克隆形成实验检测细胞增殖活力的变化。应用双荧光素酶报告基因检测系统验证 miR-137-3p 和靶基因 PTN 相互作用。将 siRNA-PTN、miR-137-3p 模拟物及 miR-137-3p 模拟物＋PTN 重组质粒分别转染骨肉瘤耐药细胞 MG63/ADR 后，采用实时荧光定量 PCR 法和蛋白质印迹法检测 PTN mRNA 和蛋白表达水平的变化，并采用 CCK-8 法检测骨肉瘤细胞增殖能力的变化。

结果：与亲本细胞相比，骨肉瘤耐药细胞 MG63/ADR 中 PTN 呈明显高表达（P ＜ 0.01），而 miR-137-3p 水平明显较低（P ＜ 0.01）。转染 siRNA-PTN 或 miR-137-3p 模拟物后，MG63/ADR 细胞增殖和克隆形成能力均明显降低（P 值均＜ 0.01）；转染 PTN 重组质粒或 miR-137-3p 抑制剂后，MG63 细胞增殖和克隆形成能力均明显增强（P 值均＜ 0.01）。PTN 是 miR-137-3p 的下游靶基因，miR-137-3p 能负调控 PTN 的表达（P ＜ 0.01）。转染 siRNA-PTN 或 miR-137-3p 模拟物后，骨肉瘤耐药细胞 MG63/ADR 中 PTN mRNA 和蛋白表达水平均明显降低（P 值均＜ 0.01），而过表达 PTN 可以逆转 miR-137-3p 对 MG63/ADR 细胞增殖和克隆形成的抑制作用（P ＜ 0.01）。

结论：PTN 能够调控骨肉瘤化疗耐药，其机制可能与 miR-137-3p 下调其表达有关。

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沉默XBP1表达增强人骨肉瘤HOS细胞对MPPα-PDT疗法的敏感性

余浩洋, 欧云生, 钟申熹, 左强, 陈艳阳, 徐帅, 李远强

肿瘤. 2020, 40(01): 31-40. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2020.11.678

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目的：研究沉默 X 盒结合蛋白 1（X-box binding protein 1，XBP1）表达在焦脱镁叶绿酸 -α 甲酯（pyropheophorbide-α methyl ester，MPPα）介导的光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）（MPPα-PDT）处理人骨肉瘤 HOS 细胞中的作用，并探讨其可能的机制。

方法：MPPα-PDT 作用于 HOS 细胞 6、12 和 24 h 后，用蛋白质印迹法检测肌醇依赖酶 1α（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）-XBP1 通路中相关蛋白 IRE1α 和 XBP1 的表达水平。采用脂质体转染法将特异性针对 XBP1 基因的 siRNA 转入 HOS 细胞，然后再行 MPPα-PDT 处理。实验分为空白对照组、siRNA- 阴性对照（negative control，NC）组、siRNA-XBP1 组、MPPα-PDT 组和 MPPα-PDT ＋ siRNA-XBP1 组，分别用实时荧光定量 PCR 法和蛋白质印迹法检测各组细胞中 XBP1 mRNA 和蛋白的表达水平；CCK-8 法检测细胞的增殖活性；FCM 法检测细胞的凋亡率，蛋白质印迹法检测凋亡相关蛋白剪切型 -caspase 3（cleaved-caspase 3）和剪切型 - 聚 ADP- 核糖聚合酶（cleaved-poly ADP-ribose polymerase，cleaved-PARP）的表达水平；最后采用 DCFH-DA 探针染色法检测细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的含量以及蛋白质印迹法检测抗氧化相关蛋白过氧化氢酶（Catalase）和超氧化物歧化酶 1（superoxide dismutase 1，SOD1）的表达水平。

结果： 经 MPPα-PDT 诱导，HOS 细胞中 IRE1α 和 XBP1 蛋白的表达水平均上调（P 值均＜ 0.05）。siRNA-XBP1 可抑制 HOS 细胞中XBP1 mRNA 和蛋白的表达水平（P 值均＜ 0.01）。沉默 XBP1 表达可降低 HOS 细胞的增殖活性（P ＜ 0.05），促进细胞凋亡并上调凋亡相关蛋白 cleaved-caspase 3 的表达水平（P ＜ 0.05），下调抗氧化相关蛋白 Catalase 和 SOD1 的表达水平（P ＜ 0.05）。与 MPPα-PDT 组相比，MPPα-PDT ＋ siRNA-XBP1 组细胞增殖活性降低（P ＜ 0.01），凋亡率增高（P ＜ 0.05），凋亡相关蛋白 cleaved-caspase 3 和 cleaved-PARP 表达水平增高（P 值均＜ 0.05），细胞内 ROS 水平上调（P ＜ 0.01），抗氧化相关蛋白 Catalase 和 SOD1 的表达水平下调（P 值均＜ 0.01）。

结论：MPPα-PDT 可诱导 HOS 细胞中 IRE1α-XBP1 通路激活。沉默 XBP1 表达可抑制 HOS 细胞的增殖能力并提高其凋亡水平，同时增强 HOS 细胞对 MPPα-PDT 的敏感性，其机制可能与上调细胞内 ROS 水平以及下调抗氧化分子的表达水平相关。

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基于第二代DNA测序技术的肺腺癌相关环状RNA生物信息学分析

王阳, 关键, 王耀林

肿瘤. 2020, 40(01): 41-51. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2020.33.204

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目的：应用第二代 DNA 测序技术及生物信息学法分析肺腺癌组织中环状 RNA（circular RNA，circRNA）差异表达的情况及可能的作用，以期为肺腺癌患者的精确诊断和治疗提供有价值的分子标志物。

方法：收集 3 例经病理及免疫组织化学检测确诊为肺腺癌患者的肺腺癌及癌旁肺组织，采用第二代 DNA 测序法检测腺癌及癌旁肺组织中 circRNA 的表达情况。利用生物信息学的方法，对差异表达的 circRNA 进行筛选及分层聚类分析，并通过软件预测结合人工搜索公共数据库的方式，构建相应的 circRNA-miRNA-mRNA 互作关系网。最后随机选取 5 种差异表达的 circRNA（hsa_circ_0072309、hsa_circ_0008234、hsa_circ_0000199、hsa_circ_0008870 和 hsa_circ_0000097），采用实时荧光定量 PCR 法检测它们在 30 对肺腺癌及癌旁肺组织中的表达水平，以验证测序结果的准确性。

结果：3 对肺腺癌及癌旁肺组织经第二代 DNA 测序，共检测到 38 018 种 circRNA；通过火山图和聚类分析共得到 482 种具有显著差异的 circRNA，其中 70 种表达水平显著上调，412 种表达水平显著下调。通过绘制 circRNA-miRNA-mRNA 互作图后发现，差异最明显的 4 种 circRNA 对应的 miRNA 或靶基因（如 miR-211 和 RAB22A）已被证实在肺癌等多种癌症的发生和发展中发挥重要作用。实时荧光定量 PCR检测结果显示，hsa_circ_0072309、hsa_circ_0008234、hsa_circ_0000199、hsa_circ_0008870 和 hsa_circ_0000097 在 30 例肺腺癌组织中的表达水平均明显下调（P 值均＜ 0.05），与测序结果一致，说明测序数据是准确可信的。

结论：通过二代测序结合生物信息学分析的方法，从肺腺癌组织中筛选出了大量差异表达的 circRNA，这为进一步研究 circRNA 对肺腺癌发生和发展的作用机制奠定了基础。

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上海市长宁区1973—2013年卵巢癌发病率与死亡率时间趋势分析

李卓颖, 周鹏, 谭玉婷, 王洁, 吴婳, 姜玉, 张磊, 赵文穗, 夏庆华, 项永兵

肿瘤. 2020, 40(01): 52-59. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2020.22.811

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目的：分析上海市长宁区1973—2013年卵巢癌发病与死亡情况及其长期变化趋势。

方法：利用上海市长宁区 1973—2013 年肿瘤登记资料，计算卵巢癌的粗发病率和粗死亡率及相应的中国人口标准化率（中标率）和世界人口标准化率（世标率）等指标。应用 Joinpoint 软件分析发病率和死亡率的时间变化趋势，计算年度变化百分比和平均年度变化百分比。构建年龄 - 时期 - 队列模型，分析年龄、时期和出生队列对卵巢癌患者发病及死亡趋势变化的影响。

结果：1973—2013 年期间，上海市长宁区卵巢癌新发病例数为 936 例，粗发病率、中标发病率和世标发病率分别为 8.72/10 万、6.32/10 万和 6.00/10 万；死亡病例 504 例，粗死亡率、中标死亡率和世标死亡率分别为 4.70/10 万、2.99/10 万和 2.92/10 万。41 年间卵巢癌粗发病率、中标发病率和世标发病率分别以平均每年 2.96%、1.51% 和 1.63% 的幅度上升；粗死亡率以平均每年 2.53% 的幅度上升，中标死亡率和世标死亡率的变化趋势则没有统计学意义（P 值均＞ 0.05）。年龄 - 时期 - 队列模型结果提示，卵巢癌发病率和死亡率随着患者年龄的增加逐渐升高（P 值均＜ 0.05），队列效应对卵巢癌的发病率升高有一定作用（P ＜ 0.05），而年龄、时期、队列效应对卵巢癌死亡率没有明显影响（P 值均＞ 0.05）。

结论：1973—2013 年上海市长宁区卵巢癌的粗发病率、中标发病率、世标发病率和粗死亡率均呈逐年上升趋势，中标死亡率和世标死亡率的变化趋势不明显；而且，发病率和死亡率随着年龄的增加逐渐上升，提示中老年妇女是卵巢癌防治的重点人群。

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原发与转移性肝脏恶性肿瘤放射治疗的临床研究进展

肖杰, 曹培国

肿瘤. 2020, 40(01): 60-67. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2020.55.094

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　　原发性肝癌与结直肠癌肝转移首选手术治疗，但大部分患者确诊时已无法手术。局部治疗如射频消融和肝动脉化疗栓塞等单一治疗的总体预后不佳。放射治疗作为手术的重要补充治疗手段，随着放射治疗技术的发展及肝脏恶性肿瘤放射治疗领域研究的进展，在肝脏恶性肿瘤治疗中的地位越来越重要。与此同时，肝脏放射治疗的安全性也成为了肝脏恶性肿瘤放射治疗领域关注的焦点，尤其是放射性肝损伤发生的风险。本文就近 5 年来，原发性肝癌与结直肠癌肝转移放射治疗临床研究相关进展及其安全性进行综述。

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卵巢癌微环境与化疗耐药发生相关的研究进展

王根生, 王悦

肿瘤. 2020, 40(01): 68-75. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2020.55.747

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　　卵巢癌发病率位居女性生殖系统肿瘤的第 3 位，但其致死率在妇科肿瘤中最高。目前，卵巢癌标准一线治疗方案为肿瘤减灭术辅以铂类联合紫杉醇化疗。尽管患者在治疗初期可获得较为明显的效果，初次治疗缓解率高，但大多数患者在完全缓解 2 年左右会复发，复发率高达 80%。复发性上皮卵巢癌患者几乎对所有化疗药物产生抗性，多药耐药的产生是卵巢癌治疗失败的主要原因。因此，揭示卵巢癌耐药的分子机制是亟待解决的问题之一。近年来，肿瘤微环境概念的提出为研究肿瘤的发生、发展和耐药等机制提供了一个全新的整体视角。卵巢癌具有自身独特的肿瘤微环境，后者影响免疫监视，并介导化疗抵抗。因此从卵巢癌微环境的角度解释卵巢癌化疗耐药的相关机制有助于寻找有效逆转卵巢癌耐药的靶点。本文首先介绍卵巢癌耐药和卵巢癌微环境的一般概况，然后重点综述近几年来卵巢癌微环境中各种组分与耐药相关的研究进展，旨在从微环境角度解释卵巢癌耐药发生的机制，并寻找微环境中的有效靶点用以解决临床耐药难题；最后对卵巢癌微环境与耐药的未来研究方向进行展望。

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骨髓瘤骨病的研究进展

刘旭剑, 张匣, 张谦倩, 冯和林

肿瘤. 2020, 40(01): 76-80. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2020.55.522

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　　骨髓瘤骨病（myeloma bone disease，MBD）是多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）常见的并发症。MBD 的发病机制与破骨细胞活性增加和成骨细胞功能抑制有关，严重影响患者的生活质量。正常的骨重建由骨细胞、破骨细胞和成骨细胞通过平衡骨形成及骨吸收来维持，而且多种细胞因子可通过调节骨细胞、破骨细胞和成骨细胞的活性来影响骨形成及骨吸收。最近的文献报道，与破骨细胞活化和成骨细胞抑制有关的分子和途径有核因子 -κB 配体 / 骨保护素途径的受体激活剂、activin-A、Wnt 信号抑制因子 dickkopf-1（DKK1）及硬化蛋白等，这些分子影响肿瘤生长，为开发治疗 MBD 的新药物和治疗 MM 提供了可能。本文就 MBD 的发病机制及治疗的最新进展做一综述。

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2020年, 第40卷, 第01期　刊出日期：2020-01-25

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