2021年, 第41卷, 第05期　刊出日期：2021-05-25

  

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原创研究
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  ER阳性以及HER2阴性转移性乳腺癌患者应用哌柏西利联合内分泌治疗的真实世界研究

  韩 颖, 严 颖, 宛凤玲, 邸立军

  肿瘤. 2021, 41(05): 309-317. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2021.33.893

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  目的 ：探讨雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性以及人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性的转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者应用哌柏西利联合内分泌治疗的治疗模式、耐受性以及疗效。

  方法 ：收集 2018 年 10 月—2019 年 12 月在北京大学肿瘤医院接受哌柏西利联合内分泌治疗的 ER 阳性以及 HER2 阴性 MBC 患者的病历资料，分析人口统计学特征、临床病理特征、治疗模式、不良反应以及疗效。

  结果 ：共入组 45 例患者，中位年龄为 61 岁，中位治疗周期数为 5 个周期。根据哌柏西利的起始剂量，分为 125 mg（12例）、100 mg（29 例）和 75 mg（4 例）起始剂量组。21 例（46.7%）接受一线内分泌治疗，9 例（20.0%）接受二线内分泌治疗，15 例（33.3%）接受三线及以上内分泌治疗；11 例（24.4%）接受哌柏西利联合氟维司群治疗，34 例（75.6%）接受哌柏西利联合芳香化酶抑制剂治疗。45 例患者中有 25 例（55.6%）因治疗相关不良反应而进行哌柏西利减量，其中 125 mg 组 10 例（83.3%），100 mg 组 15 例（51.7%）。中位随访时间为 6.4 个月，未达到中位无进展生存期，因此仅对疗效进行分析。7 例（15.6%）达到部分缓解（partial response，PR），24 例（53.3%）达到疾病稳定（stable disease，SD），临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为 68.9%。其中，125 mg 组中 4 例（33.3%）达到 PR，4 例（33.3%）达到 SD，CBR 为 66.7%；100 mg 组中 1 例（3.4%）达到 PR，18 例（62.1%）达到 SD，CBR 为 65.5%；75 mg 组中 2 例（50.0%）达到 PR，2 例（50.0%）达到 SD，CBR 为 100.0%。125 mg 组与 100 mg组的 CBR 差异无统计学意义（P ＝ 0.944）。在接受一线内分泌治疗的 21例患者中，4 例（19.0%） 达 到 PR，13 例（61.9%） 达 到 SD，CBR 为81.0%。哌柏西利联合内分泌治疗的主要不良反应为Ⅲ / Ⅳ度中性粒细胞减少（77.8%）和白细胞减少（44.4%），但粒细胞减少性发热的发生率较低（6.7%）。

  结论 ：哌柏西利联合内分泌治疗的疗效肯定，并且一线治疗的效果更好。联合治疗的主要不良反应为Ⅲ / Ⅳ度中性粒细胞减少。100 mg 哌柏西利起始剂量组的延迟用药发生率低于 125 mg 组，并且中位剂量强度提高，疗效无明显降低。
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  来那度胺单药及联合利妥昔单抗维持治疗滤泡性淋巴瘤的回顾性研究

  葛晶晶, 钱思宇, 侯户婷, 雷亚欣, 文 晴, 张 越, 孔晓爽, 汪文华, 朱利楠, 陈清江, 张明智, 张旭东

  肿瘤. 2021, 41(05): 318-324. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2021.33.169

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  目的 ：观察来那度胺单药及联合利妥昔单抗维持治疗滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）的疗效及安全性。

  方法 ：24 例 FL 患者接受 R-CHOP 方案足程化疗后获得完全缓解（complete response，CR），于 2018 年 1 月—2021 年 1 月继续接受维持治疗。按维持治疗方案，分为仅接受来那度胺单药维持治疗（6 例）、来那度胺联合利妥昔单抗维持治疗（6 例）、利妥昔单抗维持治疗（6 例）以及未接受维持治疗（6 例）。观察不同的维持治疗方案组 FL 患者的疗效、生存情况和不良反应。

  结果 ：中位随访时间为 20.5 个月（范围：6 ～ 37 个月）。来那度胺单药组、来那度胺联合利妥昔单抗组、利妥昔单抗组和未接受维持治疗组的客观缓解率分别为 83.3%、50.0%、50.0% 和 33.3%，差异无统计学意义（P ＝ 0.458）；中位 PFS 期分别为 6.0、8.5、19.0 和 15.0 个月，1 年无进展生存率分别为100.0%、62.5%、100.0% 和 83.3%，总生存和无进展生存曲线的组间差异均无统计学意义（P ＝ 0.256，P ＝ 0.268）。血液学不良反应以骨髓抑制为主。3 个维持治疗组不良反应的差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。

  结论 ：来那度胺单药及联合利妥昔单抗对 FL 进行维持治疗未能得到明显的生存获益，有待进一步探索和分析。
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  微RNA-378a-3p靶向SUFU基因促进乳腺癌细胞的增殖和迁移

  王嘉琳, 高维强, 方煜翔

  肿瘤. 2021, 41(05): 325-340. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2021.11.947

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  目的 ：研究微 RNA（microRNA，miRNA，miR）-378a-3p 对乳腺癌细胞体外增殖、凋亡和迁移能力的影响，以及可能的作用机制。

  方法 ：利用 GEO（Gene Expression Omnibus）数据库分析乳腺癌 miR-378a-3p 高表达患者与低表达患者的生存情况。使用实时荧光定量 PCR 法检测人乳腺癌细胞系以及正常人乳腺上皮细胞中 miR-378a-3p 的表达水平。采用慢病毒感染的方法将携带 miR-378a-3p- 模拟物（miR-378a-3p-mimics）的重组慢病毒转入人乳腺癌 MCF-7 细胞，构建稳定过表达 miR-378a-3p 的 MCF-7 细胞；将携带 miR-378a-3p- 抑制子（miR-378a-3p-inhibitor）的重组慢病毒转入人乳腺癌 MDA-MB-231 细胞，构建稳定抑制 miR-378a-3p 表达的 MDA-MB-231 细胞。采用 CCK-8 法、Transwell 小室法和 FCM 法检测过表达 miR-378a-3p 或抑制其表达对乳腺癌细胞增殖、凋亡和迁移的影响。通过生物信息学分析以及双荧光素酶报告系统验证 miR-378a-3p 对其靶基因 SUFU（Hedgehog 信号通路负调控因子）的直接靶向调控作用。miR-378a-3p 表达水平改变后，通过免疫共沉淀法验证 SUFU 蛋白与人 GLI 家族锌指蛋白 1（GLI family zinc finger 1，GLI1）之间的相互作用，并采用蛋白质印迹法检测 2 者在细胞核和细胞质中表达水平的变化情况。在过表达 miR-378a-3p 或抑制其表达的基础上，使用 Hedgehog 信号通路抑制剂或激活剂处理乳腺癌细胞，然后采用 CCK-8 法、Transwell 小室法和 FCM 法检测过表达 miR-378a-3p 或抑制其表达是否通过激活或抑制 Hedgehog 信号通路调控乳腺癌细胞的增殖、凋亡和迁移。

  结果 ：高表达 miR-378a 的乳腺癌患者的预后较低表达 miR-378a 的乳腺癌患者的差。miR-378a-3p 在多种乳腺癌细胞中的表达水平均明显上调（P 值均＜ 0.001）。乳腺癌 MCF-7 细胞稳定过表达 miR-378a-3p 后，MCF-7 细胞的体外增殖（P ＜ 0.05）和抗凋亡（P ＜ 0.01）能力均明显增强；反之，在乳腺癌 MDA-MB-231 细胞中沉默 miR-378a-3p 表达后，MDA-MB-231 细胞的体外增殖（P ＜ 0.000 1）、抗凋亡（P ＜ 0.05）和迁移（P ＜ 0.001）能力均明显降低。乳腺癌细胞高表达 miR-378a-3p 后，能够通过抑制SUFU 的表达，削弱 SUFU 与 GLI1 的相互作用，促使细胞核内 GLI1 含量增加，从而激活 Hedgehog 信号通路，提高乳腺癌细胞的增殖、抗凋亡和迁移能力。

  结论 ：miR-378a-3p 过表达通过负调控 SUFU 以激活 Hedgehog 信号通路，增强人乳腺癌细胞的增殖、抗凋亡和迁移能力，发挥促癌作用。
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  miR-409-3p靶向调控MTF2基因在鼻咽癌细胞紫杉醇耐药机制中的作用

  肖 剑, 陈亦龙, 谭国林, 宋业勋

  肿瘤. 2021, 41(05): 341-352. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2021.11.985

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  目的 ：探讨微 RNA（microRNA，miR）-409-3p 及其靶基因 MTF2 在鼻咽癌细胞对紫杉醇耐药中的作用以及可能的作用机制。

  方法 ：采用 CCK-8 法和集落形成实验检测鼻咽癌亲本细胞 CNE-1 和 5-8F 以及耐药细胞 CNE-1/Taxol 和 5-8F/Taxol 对紫杉醇的敏感性，实时荧光定量 PCR 法检测 miR-409-3p 在亲本细胞和耐药细胞中的表达水平。采用脂质体法将 miR-409-3p-抑制子（inhibitor）分别转染 CNE-1/Taxol 和 5-8F/Taxol 细胞，采用实时荧光定量 PCR 法验证转染效率，CCK-8 法和集落形成实验检测鼻咽癌细胞对紫杉醇耐药与 miR-409-3p 之间的相关性。利用Targetscan、miRDB、miRTarBase 和 miRWalk 数据库预测 miR-409-3p 可能的下游靶基因，并采用荧光素酶报告基因检测 miR-409-3p 是否直接靶向结合 MTF2 基因。采用实时荧光定量 PCR 法和蛋白质印迹法检测转染 miR-409-3p-inhibitor（以转入 NC-inhibitor 为对照）后对 MTF2 mRNA 和蛋白表达水平的影响。采用实时荧光定量 PCR 法和蛋白质印迹法检测 MTF2 mRNA 和蛋白在鼻咽癌亲本细胞和紫杉醇耐药细胞中的表达水平。采用脂质体转染法将 pcDNA3.1-MTF2（以转入 pcDNA3.1-NC 为对照）转入 CNE-1/Taxol 和 5-8F/Taxol 细胞，CCK-8 法和集落形成实验检测过表达 MTF2 后耐药细胞对紫杉醇药物敏感性的变化，FCM 检测 MTF2 过表达后 5-8F/Taxol 细胞凋亡率的变化。

  结果 ：鼻咽癌亲本细胞对紫杉醇的敏感性明显高于耐药细胞（P ＜ 0.05）。鼻咽癌耐药细胞中 miR-409-3p 的表达水平均高于鼻咽癌亲本细胞（P ＜ 0.001）。利用 Targetscan、miRDB、miRTarBase 和 miRWalk 数据库进行预测以及荧光素酶报告基因检测证实，miR-409-3p 靶向调控 MTF2 基因。下调鼻咽癌耐药细胞中 miR-409-3p 的表达水平后，细胞对紫杉醇的耐药性下降（P ＜ 0.05），而 MTF2 的表达水平增加（P ＜ 0.01）；鼻咽癌亲本细胞中的 MTF2 表达水平高于鼻咽癌耐药细胞（P ＜ 0.01）；上调鼻咽癌耐药细胞中 MTF2 的表达水平后，细胞对紫杉醇的耐药性下降（P ＜ 0.05）；上调鼻咽癌耐药细胞 5-8F/Taxol 中 MTF2 的表达水平后，细胞凋亡率高于对照组（P ＜ 0.05）。

  结论 ：miR-409-3p 靶向负调控 MTF2 的表达，抑制此信号轴可以促进紫杉醇诱导的鼻咽癌细胞的凋亡。MTF2 可能作为逆转鼻咽癌化疗耐药的靶分子。
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  肺腺癌患者预后及EGFR基因T790M突变状况的相关因素分析

  耿一萌, 孟 轲, 王一迪, 杨珍珍, 梅叶玲, 张腾飞, 马 望

  肿瘤. 2021, 41(05): 353-362. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2021.33.801

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  目的 ：探讨表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变肺腺癌患者的预后相关因素以及与靶向治疗后疾病进展患者发生T790M 突变相关的因素。

  方法 ：收集 2015 年 1 月—2018 年 12 月就诊于郑州大学第一附属医院的137 例晚期肺腺癌患者的资料。所有患者均携带 EGFR 基因敏感突变并接受了第一代 EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）靶向治疗。应用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，采用 log-rank 法进行单因素分析，COX 比例风险回归模型进行多因素分析，回顾性分析患者的临床病理特征和血液学指标与预后的关系，以及与靶向治疗后疾病进展患者发生 T790M 突变相关的因素。

  结果 ：截至随访结束，137 例患者中有 53 例（38.7%）患者出现疾病进展，84 例（61.3%）患者病情稳定或缓解，全组患者的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS） 为 16.0 个 月（1.0 ～ 51.0 个 月 ）， 平均 PFS 为 9.1 个月。单因素生存分析结果显示，治疗前患者的吸烟状况、转移器官个数、Ki-67 增殖指数以及 γ- 谷氨酰胺转移酶（gamma-glutamyl transferase，γ-GGT）的表达水平与 PFS 相关（P 值均＜ 0.05），而吸烟、器官转移个数超过 1 个、Ki-67 增殖指数≥ 50% 以及 γ-GGT 表达水平≥ 58 U/L 的患者预后不良。多因素生存分析结果显示，转移器官个数、Ki-67 增殖指数和 γ-GGT 表达水平是独立的预后因素。在 53 例出现疾病进展的患者中，32 例患者接受了二次组织活检及基因检测，其中 19 例（59.4%）患者为 T790M 突变阳性，13 例（40.6%）患者为 T790M 突变阴性，Fisher确切概率法检测结果显示年龄与 T790M 突变状态有关（P ＝ 0.029）。

  结论 ：转移器官个数、Ki-67 增殖指数和 γ-GGT 的表达水平是肺腺癌患者的独立预后因素，可以作为肺癌靶向治疗疗效的预测因素。在接受第一代EGFR-TKIs 靶向治疗后出现疾病进展的患者中，年龄＜ 65 岁的患者更可能发生 T790M 突变。
综述
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  同种异体CAR-T细胞的研究进展

  方雅玲, 董宇倩, 王亚男, 吴维怡

  肿瘤. 2021, 41(05): 363-370. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2021.55.827

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  自体嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）-T 细胞技术已经改变了 B 细胞恶性淋巴瘤的治疗前景。然而，由于获批用于临床治疗的 CAR-T 细胞必须定制而成，因此限制了其在临床上的大规模应用。探索能够实现“现货供应”和细胞产品标准化、多抗原靶向以及低工业生产成本等优势的同种异体 CAR-T 细胞技术，是目前过继免疫疗法的主攻方向之一。然而，同种异体 CAR-T 细胞可能会导致危及生命的移植物抗宿主病（graft-vs-host disease，GvHD），并可能被宿主免疫系统迅速清除。本文对如何采用基因编辑技术规避 GvHD 和异源 CAR-T 细胞的免疫原性，以及当前同种异体 CAR-T 细胞的临床和基础研究进展进行综述。经过改良的下一代同种异体 CAR-T 细胞或将为复发或难治性恶性肿瘤的治疗开辟坦途。