2021年, 第41卷, 第07期　刊出日期：2021-07-25

  

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原创研究
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  维生素D₃通过抑制血小板活化影响裸鼠乳腺癌移植瘤的生长

  王旭颖, 荆明箴, 付　荣, 余　谨, 杨　茹

  肿瘤. 2021, 41(07): 451-459. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2021.2011-0956

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  目的 ：观察维生素 D₃ 对裸鼠乳腺癌移植瘤生长的影响，并探讨其对荷瘤小鼠血小板活化的影响。

  方法 ：将 18 只 BALB/c 裸鼠随机分为正常组、模型组和维生素 D₃ 治疗组，每组 6 个小鼠 ；模型组和维生素 D₃ 组小鼠首先通过皮下注射乳腺癌 4T1 细胞建立移植瘤模型。10 d 后维生素 D₃ 治疗组小鼠开始腹腔注射维生素 D₃（0.05 μg/d）连续干预 10 d ；测量肿瘤长、短径并绘制肿瘤生长曲线。收集裸鼠外周血及肿瘤组织，采用 HE 染色观察肿瘤组织病理变化。分离外周血血小板，采用 FCM 法检测血小板活化标志物 CD61 和 CD62p 以及晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end product，RAGE）的表达水平，酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）法检测外周血中血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）的浓度。

  结果 ：在模型组和维生素 D₃ 治疗组裸鼠中建立乳腺癌 4T1 细胞移植瘤模型。与模型组相比，维生素 D₃ 治疗组移植瘤的体积明显减少（P ＜ 0.05），肿瘤质量明显减轻（P ＜ 0.05），肿瘤组织中血管生成减少，出现肿瘤细胞死亡。与正常组相比，模型组小鼠血小板中 CD61、CD62p 和 RAGE 阳性表达率以及 vWF 浓度均明显升高（P 均＜ 0.05）；与模型组相比，维生素 D₃ 治疗组小鼠血小板中 CD61、CD62p 和 RAGE 阳性表达率，以及 vWF 浓度均明显降低（P 均＜ 0.05）。

  结论 ：维生素 D₃ 可抑制裸鼠乳腺癌移植瘤生长，其抗肿瘤作用可能与抑制血小板活化聚集有关。
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  miR-153-5p通过靶向FZD3基因抑制胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭

  陈炎坤, 姜雪毅, 陈　鹏, 刘欣原, 江建新

  肿瘤. 2021, 41(07): 460-474. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2021.2011-1017

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  目的 ：研究微 RNA（microRNA，miR）-153-5p 对胰腺导管腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响，并探讨其相关的作用机制。

  方法 ：采用实时荧光定量 PCR 法检测 miR-153-5p 在 9 例胰腺导管腺癌及相应的癌旁组织中的表达水平，以及其在胰腺正常导管上皮细胞 HPDE 和胰腺癌各个细胞系 PANC-1、MIA PaCa-2、SW1990 及 BxPC-3 中的表达水平，从中筛出 PANC-1 和 SW1990 细胞用于后续实验。采用脂质体法将 miR-153-5p- 模拟物（mimics）转入 PANC-1 及 SW1990 细胞使 miR-153-5p 过表达，以转入阴性对照（negative control，NC）-mimics 作为阴性对照组。采用 CCK-8 法及 Transwell 小室实验检测 miR-153-5p 过表达对PANC-1 及 SW1990 细胞增殖、迁移和侵袭的影响。通过 Targetscan 等多种在线预测软件及生物信息学分析 miR-153-5p 可能的靶基因，并采用实时荧光定量 PCR 法检测腺导管腺癌及相应的癌旁组织中卷曲蛋白家族受体 3（Frizzled 3，FZD3）mRNA 的表达水平。采用实时荧光定量 PCR 法和蛋白质印迹法检测 miR-153-5p 过表达对 FZD3 mRNA 和蛋白表达水平的影响，并进一步利用双荧光素酶报告实验验证 FZD3 基因是否为 miR-153-5p 的靶基因。通过脂质体法将 miR-153-5p-mimics 以及携带有 FZD3 全基因的重组质粒共转入 PANC-1 和 SW1990 细胞，再用实时荧光定量 PCR 法及蛋白质印迹法检测 FZD3 mRNA 及蛋白的表达水平，并通过 CCK-8 法以及 Transwell 小室实验检测 miR-153-5p 和 FZD3 表达水平的变化对胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响。

  结果 ：相较于正常胰腺组织或细胞，miR-153-5p 在胰腺癌组织及各个细胞中的表达量明显更低（P 均＜ 0.05）。CCK-8 和平板克隆实验显示，过表达 miR-153-5p 后对 PANC-1 和 SW1990 细胞的增殖能力被明显抑制（P 均＜ 0.05）；划痕愈合实验结果显示，miR-153-5p 过表达能够有效地延缓划痕伤口的愈合，抑制胰腺癌细胞的横向迁移能力（P 均＜ 0.05）；Transwell 小室实验提示，miR-153-5p 过表达能明显抑制胰腺癌细胞侵袭和纵向迁移能力（P 均＜ 0.05）。利用在线预测软件及生物信息学分析得到 FZD3 基因可能是 miR-153-5p 的下游靶点 ；相较于正常胰腺组织，FZD3 mRNA 在胰腺癌组织中的表达量明显升高（P ＜ 0.01），FZD3 mRNA 与 miR-153-5p 的表达呈负相关（r ＝－ 0.551 5，P ＝ 0.021 9）。与阴性对照组相比，过表达 miR-153-5p 后 PANC-1 和 SW1990 细胞中 FZD3 mRNA 和蛋白的表达量明显减少（P 均＜ 0.05）。双荧光素酶报告实验显示，miR-153-5p 与 FZD3 mRNA 的 3’- 非翻译区（untranslated region，UTR）结合，下调 FZD3 蛋白的表达水平。当共转染 miR-153-5p-mimics 及携带有全基因的 FZD3 重组质粒后，过表达 FZD3 能够减弱 miR-153-5p 对胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用（P 均＜ 0.05）。

  结论 ：miR-153-5p 通过靶向 FZD3 基因抑制胰腺癌的侵袭和迁移，提示 miR-153-5p 可能是胰腺癌治疗中一种潜在生物标志物。
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  Caspase-1/GSDMD介导的经典细胞焦亡在紫杉醇诱导的鼻咽癌细胞死亡中的作用

  刘霞静, 张永全, 宋业勋, 刘陶文

  肿瘤. 2021, 41(07): 475-486. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2021.2012-1082

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  目的 ：探讨细胞焦亡在紫杉醇诱导的鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）细胞死亡中的作用，及可能的分子作用机制。

  方法 ：采用紫杉醇处理 NPC 细胞 HNE-2 和 5-8F，光学显微镜下观察紫杉醇对细胞形态学的影响，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）释放实验检测对 HNE-2 和 5-8F 细胞的毒性作用，酶联免疫吸附实验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测对 HNE-2 和 5-8F 细胞中白细胞介素 -1β（interleukin-1β，IL-1β）和 IL-18 释放水平的影响，FCM 法检测对 HNE-2 和 5-8F 细胞中焦亡效应分子 Caspase-1 活性和细胞膜膜孔形成水平的影响，同时采用蛋白质印迹法检测细胞焦亡关键效应分子Caspase-1、人 Gasdermin D 蛋白（GSDMD）- 全长（full length，FL）和 GSDMD-N 端片段表达水平的变化，以观察紫杉醇是否可以诱导 NPC 细胞发生细胞焦亡。随后，予以 Caspase-1 特异性抑制剂 Z-YVAD-FMK 和细胞焦亡抑制剂甘氨酸预处理 HNE-2 和 5-8F 细胞，再用 LDH 释放实验、ELISA 法、FCM 法以及蛋白质印迹法检测对紫杉醇诱导的 HNE-2 和 5-8F 细胞发生焦亡的影响。

  结果 ：紫杉醇可以诱导 HNE-2 和 5-8F 细胞发生细胞焦亡形态学改变，紫杉醇处理 HNE-2 和 5-8F 细胞后 LDH 释放量明显增加（P 均＜ 0.01），IL-1β 和 IL-18 的释放量均明显增加（P 均＜ 0.05）；FLICA 660-YVAD-FMK 和 SYTOX1 Green 双阳性细胞所占的比例较对照组明显增加（P 均＜ 0.001），提示紫杉醇诱导了细胞焦亡 ；蛋白质印迹法结果进一步提示，紫杉醇处理的 HNE-2 和 5-8F 细胞中，经典焦亡中的关键效应分子的 Caspase-1、GSDMD-FL 蛋白和 GSDMD-N 端片段和 IL-1β 蛋白表达明显上调（P 均＜ 0.001）。Caspase-1 特异性抑制剂 Z-YVAD-FMK 和细胞焦亡抑制剂甘氨酸都可以阻断上述紫杉醇诱导的经典细胞焦亡途径（P 均＜ 0.05）。

  结论 ：紫杉醇可以诱导 NPC 细胞通过经典途径发生细胞焦亡。
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  预防奥沙利铂为基础的中致吐化疗方案所致胃肠肿瘤患者恶心和呕吐的现状及危险因素分析

  寇芙蓉, 姜丹凤, 张　红, 夏丽娜, 刘　巍

  肿瘤. 2021, 41(07): 487-503. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2021.2105-0348

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  目的 ：分析真实世界中胃肠道肿瘤预防奥沙利铂为基础的中致吐化疗方案所致恶心、呕吐的现状及风险因素。

  方法 ：本研究为一项真实世界的前瞻性观察性研究。选取 2019 年 10 月至 2019 年 12 月接受奥沙利铂为基础的 MEC 方案的胃肠道肿瘤患者。收集患者临床资料，化疗方案以及止吐药物使用情况。采用多国癌症支持治疗协会止吐评价工具评估化疗所致恶心和呕吐。主要终点为恶心、呕吐完全控制率。CINV 预防给药指南依从性为遵从中国临床肿瘤学会抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南（2019 版）。采用线上工具（http://www.cinvrisk.org）对止吐药物选择进行个体化评估。多因素 Logistic 回归分析患者全程恶心和呕吐的风险因素。

  结果 ：本研究共纳入 239 例患者。恶心、呕吐的完全控制率在全程阶段（0 ～ 120 h）为 33.1% 和 83.7%，急性期（0 ～ 24 h）为 61.9% 和 93.3%，延迟期（24 ～ 120 h）为 38.9% 和 87.0%。CINV 预防给药指南依从性为66.9%。根据线上工具，低危患者 212 例（88.7%），高危患者 27 例（11.3%），线上工具预防给药依从性为 24.3%。多因素分析显示孕吐史（P ＝ 0.041），先前化疗中发生 CINV（P ＜ 0.001）是全程恶心的独立风险因素，而预期性恶心、呕吐（P ＜ 0.001），孕吐史（P ＜ 0.001），先前化疗中发生 CINV（P ＝ 0.021），指南依从性（P ＝ 0.032）是全程呕吐的独立风险因素。

  结论 ：真实世界中，胃肠道肿瘤采用奥沙利铂为基础的 MEC 方案全程呕吐控制尚可，但全程恶心控制不佳，尤其是延迟期恶心。依从指南选择止吐方案能够提高 CINV 的控制率，但临床实践中 CINV 预防止吐方案多样，指南依从性有待进一步提高。CINV 存在个体化风险因素，未来可扩大人群进一步筛选 CINV 的风险因素并开发奥沙利铂个体化的风险预测模型，优化 CINV 管理并指导临床实践。
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  GDPT与CHOP方案一线治疗间变大细胞淋巴瘤亚型的疗效比较

  孔晓爽, 张旭东, 陈清江, 张明智, 朱利楠

  肿瘤. 2021, 41(07): 504-515. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2021.2106-0395

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  目的 ：探讨 GDPT 与 CHOP 方案一线治疗间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）不同亚型的疗效比较。

  方法 ：收集 45 例 ALCL 患者，22 例应用 GDPT 方案，23 例应用 CHOP 方案。

  结果：16 例应用 GDPT 与 CHOP 方案的 ALK（＋）ALCL 患者 ORR、OS 和 PFS 无统计学差异（P ＞ 0.05）；29 例应用 GDPT 方案与 CHOP 方案的 ALK（-）ALCL 患者 ORR（P ＝ 0.028）与 OS（P ＝ 0.036）均有统计学差异，PFS 无统计学差异（P ＞ 0.05）。相比 CHOP 方案，GDPT 的患者心脏损伤发生率低，差异有统计学意义（P ＝ 0.039）。单因素分析显示 ALK 蛋白表达和 Ann Arbor 分期与预后有关。多因素分析显示年龄和乳酸脱氢酶（LDH）是 ALCL 患者的独立预后因素。

  结论：GDPT 较 CHOP 方案治疗 ALCL 患者总体反应率高，耐受性好，不良反应少 ；但对 ALK (＋) ALCL 患者，两种方案疗效相当 ；而对ALK (-) ALCL 患者，前者疗效更优。年龄及 LDH 水平是 ALCL 患者的独立预后因素。
综述
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  不同分子分型早期乳腺癌1～2枚阳性前哨淋巴结避免腋清的研究进展

  张　璐, 王　霞, 白俊文

  肿瘤. 2021, 41(07): 516-523. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2021.2101-0045

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  腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）既可评估乳腺癌患者分期及预后，也是腋窝淋巴结转移的标准治疗方法。随着乳腺外科保守治疗理念的流行，不仅乳房可保留，腋窝也可有条件的保留。前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）是乳腺癌发生淋巴结转移的第一站，是浸润性乳腺癌腋窝分期、预后和治疗中不可或缺的组成部分。分子分型是根据雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）和细胞增殖标志物 Ki-67 表达水平将乳腺癌分为 4 类，是乳腺癌的又一大研究热点。本文将通过分析早期乳腺癌分子分型与 1 ～ 2枚 SLN 阳性非前哨淋巴结（non-sentinel lymph node，NSLN）转移的关系，筛选出腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）转移的低危患者为避免 ALND 做一综述。
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  铁死亡在头颈部肿瘤中的研究进展

  黄议莹, 温文胜

  肿瘤. 2021, 41(07): 524-530. https://doi.org/10.3781/j.issn.1000-7431.2021.2104-0212

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  铁死亡是新发现的一种调节性细胞死亡形式。近期研究发现，铁死亡在肿瘤治疗中显示出巨大的应用潜力，已在呼吸系统、泌尿系统和神经系统肿瘤中得到了验证。头颈部肿瘤是常见的恶性肿瘤，而铁死亡在头颈部肿瘤中的研究和应用还较少。本文对铁死亡在头颈部肿瘤中的研究进展进行综述，以期为头颈部肿瘤的治疗增敏提供新的策略和方向。